Tarih boyunca yaşanan bazı ölümler yalnızca bir insanın yaşamını değil, bütün dünyanın geleceğini değiştirmiştir. Antik çağın en büyük hükümdarlarından biri kabul edilen Büyük İskender'in MÖ 323 yılında henüz otuz iki yaşındayken aniden hayatını kaybetmesi de bunlardan biridir Aradan yaklaşık iki bin üç yüz yıl geçmiş olmasına rağmen tarihçiler, arkeologlar ve tıp araştırmacıları onun tam olarak neden öldüğü konusunda hala ortak bir sonuca ulaşabilmiş değildir. Bu nedenle Büyük İskender'in ölümü, antik dünyanın çözülemeyen en büyük gizemlerinden biri olarak kabul edilmektedir. Yıllar boyunca Balkanlar'dan Mısır'a, Anadolu'dan Mezopotamya'ya ve Hindistan sınırlarına kadar uzanan olağanüstü bir imparatorluk kuran Büyük İskender, sayısız savaştan sağ çıkmış, ağır yaralanmalar atlatmış ve ordusunu binlerce kilometrelik seferlerde başarıyla yönetmiştir. Böylesine güçlü bir hükümdarın, büyük bir savaşta değil de zaferlerinin ardından birkaç gün içinde yaşamını yitirmesi, daha o dönemde bile kuşkuların ortaya çıkmasına neden olmuştur.
Antik kaynaklara göre İskender, Babil'de düzenlenen bir şölenin ardından yüksek ateş, şiddetli halsizlik ve giderek artan fiziksel güç kaybı yaşamaya başladı. Günler ilerledikçe konuşmakta zorlandığı, yürüyemediği ve sonunda komutanlarına yalnızca bakışlarıyla karşılık verebildiği aktarılır. Kısa süre sonra ise hayatını kaybettiği yazılır. Ancak bu belirtilerin hangi hastalıktan kaynaklandığı konusunda antik tarihçiler bile aynı görüşte değildir. Bir görüşe göre Büyük İskender doğal nedenlerle öldü. Günümüzde bazı araştırmacılar sıtma, tifo, zatürre, Batı Nil virüsü veya başka enfeksiyon hastalıklarının ölümüne yol açmış olabileceğini öne sürmektedir. Bununla birlikte antik kaynaklarda yer alan belirtiler tek bir hastalığa tam olarak uymadığı için bu açıklamalar kesin kabul edilmemektedir.
Bir başka görüş ise İskender'in zehirlendiği yönündedir. Antik çağdan itibaren dolaşan iddialara göre, imparatorun hızla büyüyen gücünden rahatsız olan bazı yakın çevresi, onu ortadan kaldırmak için plan yapmış olabilir. Bu iddialarda zaman zaman saray görevlileri, bazı komutanlar veya siyasi rakipler suçlanmıştır. Ancak bugüne kadar bu senaryoyu kesin biçimde doğrulayan herhangi bir belge ya da arkeolojik kanıt bulunamamıştır. Şüpheleri artıran ayrıntılardan biri de ölümünden sonra yaşananlardır. Büyük İskender ardında kesin bir veliaht bırakmamıştı. Bu durum, ölümünün hemen ardından generalleri arasında uzun yıllar sürecek iktidar mücadelelerini başlattı. Tarihçiler, böylesine büyük bir güç boşluğunun bazı kişilere çıkar sağlamış olabileceğini kabul etse de, bunun doğrudan bir cinayet planının kanıtı olmadığı konusunda da dikkatli davranmaktadır.
Antik tarihçilerin aktardığı en dikkat çekici ayrıntılardan biri ise İskender'in cenazesiyle ilgilidir. Bazı anlatımlarda, ölümünden günler sonra bile bedeninde belirgin bir bozulma görülmediği ifade edilir. Günümüzde bunun sıcaklık, mumyalama hazırlıkları veya anlatının zaman içinde abartılmış olması gibi doğal açıklamaları olabileceği düşünülmektedir. Yine de bu ayrıntı, yüzyıllardır gizemi daha da büyüten unsurlardan biri olmuştur. Modern bilim insanları, tarihi kayıtları tıbbi açıdan yeniden inceleyerek farklı senaryolar üretmeye devam etmektedir. Bazıları nadir görülen nörolojik hastalıkların belirtilerinin antik kaynaklarla benzerlik gösterdiğini savunurken bazıları ise uzun süren savaşlar, eski yaralanmalar ve yorgunluğun bağışıklık sistemini zayıflatarak ölümcül bir enfeksiyona zemin hazırlamış olabileceğini ileri sürmektedir. Ancak elde doğrudan incelenebilecek bir iskelet ya da doğrulanmış biyolojik kalıntılar bulunmadığından bu görüşlerin hiçbiri kesinlik kazanmamıştır.
Gizem bununla da sınırlı değildir. Büyük İskender'in mezarının yeri de günümüzde kesin olarak bilinmemektedir. Antik kaynaklar cenazesinin büyük törenlerle taşındığını anlatsa da, mezarın nerede olduğu konusunda kesin bir uzlaşma yoktur. Yüzyıllardır Mısır başta olmak üzere farklı bölgelerde yapılan araştırmalar, şimdiye kadar tartışmayı tamamen sona erdirecek bir sonuca ulaşamamıştır Bugün tarihçiler için Büyük İskender'in ölümü yalnızca bir hükümdarın sonu değil, aynı zamanda antik çağın en büyük adli bilmecelerinden biridir. Doğal bir hastalık mı planlanmış bir suikast mı, yoksa dönemin kayıtlarında eksik kalan bambaşka bir neden mi Mevcut kanıtlarla bu soruların hiçbiri kesin olarak cevaplanamamaktadır. Belki de bu yüzden, iki bin yıldan uzun süredir çözülemeyen bu dosya, tarihin en büyük gizemlerinden biri olmayı sürdürmektedir.
